第一节　免疫耐受的基本概念

　　一、概念

　　免疫耐受是指免疫活性细胞接触抗原性物质后所导致的一种特异性免疫无应答或低应答性。

　　二、分类

　　1、根据免疫耐受形成的特点，它可为天然的，即天然耐受，也可为获得的，即通过外来的或自身的抗原诱导免疫耐受，称为获得耐受。

　　2、根据免疫耐受的程度，又可分为完全耐受和不完全耐受。在不完全耐受中，若是仅对B细胞或T细胞产生的耐受，分别称为B细胞耐受或T细胞耐受;若是免疫活性细胞仅对抗原分子上的某一决定簇产生耐受而不涉及其他决定簇的应答，则称为分离耐受;若是抗体分泌细胞在再次受抗原刺激后，产生低亲和力抗体或缺失抗体类别转换，则称为免疫偏离。

　　第二节　免疫耐受的形成条件

　　免疫耐受性的产生与其他免疫应答的产生是有共性的，即均需抗原的诱导，经过一定的潜伏期，并具有特异性和免疫记忆。但是抗原性物质进入机体后，是引起正相的免疫应答，还是导致免疫耐受取决于多方面因素，主要与抗原物质和机体两方面因素有关。

　　一、抗原方面的因素

　　(一)抗原的种类

　　一般来说，抗原同诱发耐受动物的亲缘关系越远，分子结构越复杂，分子量越大，其免疫原性越强;反之，则越容易诱发免疫耐受，其致耐原性越强。易被吞噬细胞迅速摄取的抗原常诱发免疫应答，而缓慢或不易被吞噬细胞摄取的抗原则多为致耐原。

　　(二)抗原的性质

　　抗原的理化性状与免疫耐受的建立也密切相关。一般而言，单体蛋白易诱导耐受;与机体遗传背景相近的抗原易诱导耐受(HLA相配);分子量小的抗原易诱导耐受;可溶性抗原较颗粒抗原易于引起免疫耐受性。

　　(三)抗原的剂量

　　足以诱导机体产生耐受的抗原剂量随抗原种类不同而不同。一般而言，强免疫原性抗原大量注入时能引起耐受，再继续注入少量抗原，可延长耐受性;非聚合性抗原初次注入少量诱导耐受性，继续注入大量抗原使耐受性增强;TI抗原高剂量容易诱导耐受，而TD抗原低剂量和高剂量均可引起耐受。

　　Mitchison在1964年首次报道了高、低带耐受性现象。他用牛血清白蛋白(BSA)免疫成年小鼠时，当注入低剂量(10-8mol/L)和高剂量(10-5mol/L)BSA后，动物均出现耐受，前者称为低带耐受性，后者称为高带耐受性。而注人中等剂量(10-7mol/L)BSA则引起良好的免疫应答。

　　机体产生耐受所需的抗原剂量随着参与的效应细胞类型的不同而不同。T细胞所需抗原为B细胞的1/10000～1/100，而且发生快(24小时达到高峰)，持续时间长(数月);而B细胞形成耐受不但需要抗原量大，而且发生缓慢(1～2周)，持续时间短(数周)。Weigle研究指出，小剂量抗原引起T细胞耐受，而大剂量抗原则引起T细胞和B细胞都耐受。抗原剂量越大所诱导的耐受越完全和持久。

　　致耐受所需抗原量与动物的种属、品系及个体年龄均有关，随着个体年龄增大，抗原需要量相应增大。

　　(四)抗原注射途径

　　抗原的注入途径也能影响耐受性。一般是口服或静脉注入最易诱发耐受性，腹腔注射次之，皮下注射及肌肉注射最难。静脉注射的部位不同也可能有不同后果。例如，HGG经颈静脉注入引起免疫应答，经肠系膜静脉注入引起耐受;IgG或白蛋白注入门静脉能致耐受，注入周围静脉则引起应答。有些半抗原经皮内注射，能与组织蛋白结合,产生抗体及迟发型变态反应，但经口服或经肠系膜静脉注入，则产生耐受性。原因可能是抗原经胃肠道消化后解聚，或在肝脏内解聚，因而进入血流到达淋巴组织的抗原都是非聚合体的缘故。

　　(五)抗原在体内的持续时间

　　免疫耐受的维持需要体内有抗原的持续刺激，一旦抗原在体内消失，已建立起来的免疫耐受则逐渐消退。因此，单次注射缓慢分解的抗原(例如D-氨基酸聚合体)诱导的耐受，比注射快速分解的抗原诱导的耐受持续时间长(小鼠可长达1年)。如果抗原是活的细胞(如骨髓细胞、淋巴细胞)时，有可能形成嵌合体而产生持久的免疫耐受。对自身抗原的耐受性，则因自身抗原的持续存在而终身保持耐受。

　　二、机体方面的因素

　　(一)年龄

　　Owen和Billingham等人的研究资料表明胚胎期与新生期的机体极易诱导终生或长期的免疫耐受性，而成年期则较难。其原因主要与免疫系统的成热度有关。免疫应答功能成熟的个体，不易产生免疫耐受性，如欲诱发其耐受，常需大剂量抗原并联合应用其他免疫抑制措施。

　　(二)动物的种属和品系

　　多种动物通过抗原诱导都可建立免疫耐受，但其建立的难易程度不同。一般来说，大鼠和小鼠较易建立，在胚胎期和出生后都可诱导成功，而家兔、有蹄类和灵长类则通常在胚胎期才能诱导建立耐受性。同一种属的不同品系，对建立耐受性的敏感程度也有很大差异。

　　(三)免疫抑制的联合应用

　　对于成年机体，单独使用抗原一般不易诱发耐受性，因此常需要联合应用其他免疫抑制措施，使机体免疫功能暂时处于抑制状态，可有利于诱导耐受性。

　　第三节　免疫耐受的机制

　　自Burnet于1957年首次提出克隆选择、克隆消除学说来解释免疫耐受现象以来，随着近代免疫学的发展，人们对免疫耐受机制的认识越来越深入。免疫耐受机制十分复杂，其发生可能涉及免疫应答过程中的任何一个调节系统，因此，各种观点和学说纷纷提出，并有相应的实验证据。

　　一、克隆清除

　　又称克隆缺失，由Burnet于1957年在细胞选择学说中提出。此学说强调了免疫耐受诱导过程中中枢衰竭的机制，即中枢免疫器官中未成熟的T细胞和B细胞受抗原刺激时，发生某些克隆的凋亡，结果导致完全耐受，此过程又称阴性选择。

　　该学说认为，在胚胎期由于细胞高度分化，产生约105～107个具有免疫活性的淋巴细胞克隆，每一克隆细胞都具有特异性的、能与相应抗原决定簇起反应的受体。但由于这些细胞处于未成熟阶段，当接触相应抗原时，淋巴细胞克隆即被消灭或抑制成为“禁忌细胞”，因而成年后缺少同这些抗原起反应的细胞克隆，形成终身免疫耐受。机体在出生后，剩下的是未曾与自身成分在胚胎期相遇的、反应性增高的淋巴细胞克隆。这些细胞一旦遇到外来抗原侵入就会启动正常的免疫应答。此学说阐述了自身耐受形成的机制，解释了Medawar的人工诱导耐受实验。

　　二、克隆无能反应

　　该学说指的是外周淋巴组织中成熟T细胞和B细胞受抗原刺激时呈无能反应，导致机体不完全耐受。

　　(一)免疫活性细胞缺乏激活信号

　　T细胞的激活必须具备下列两种或两种以上的信号：①由特异抗原与自身MHC—I类或Ⅱ类抗原的复合物激发的信号。②由协同刺激因子激发的信号。缺乏其中的任一信号，将导致T细胞克隆无能反应，表现为特异性T细胞免疫耐受性。

　　(二)免疫活性细胞激活受阻

　　B细胞表面有许多接受抗原的特异性受体。适量的抗原与这些受体相结合，引起B细胞抗原受体的有限交联，移位，可激活B细胞产生免疫应答。但若大剂量抗原与B细胞结合，则引起抗原受体封闭，从而导致耐受。

　　(三)缺乏辅助细胞

　　胸腺依赖抗原(自然界大多数抗原属此类)即TD抗原激发免疫应答需要辅助性T细胞(TH细胞)和巨噬细胞的参与。若缺乏这些细胞的作用，免疫活性细胞单独不能作出有效应答。

　　三、抑制细胞的作用

　　(一)TS细胞的作用

　　TS细胞的作用具有抗原特异性。它可能是通过阻止抗原递呈，阻断TH细胞的功能，抑制B细胞分化，以及阻断B细胞分化为抗体分泌细胞等环节而发挥作用。

　　(二)自然抑制细胞的作用

　　自然抑制(naturalsuppressor，NS)细胞为大颗粒淋巴细胞，见于胚胎及新生期，出生后数天内消失，抗原不能诱导，表面无T.B细胞特有的标志，主要抑制T细胞参与的免疫应答，对B细胞无抑制作用，无抗原特异性。NS细胞可能在新生与成年动物耐受诱导中均起作用。成年动物经X线照射后，先是NS细胞再现，照射后短期内导人抗原，继之便出现TS细胞。X射线照射促使骨髓移植存活，可能与此机制有关。

　　四、独特型网络的作用

　　独特型网络系统在耐受性的形成和自身耐受的维持上也起重要作用。

　　每个T.B细胞克隆均具有独特型。B细胞表面及其分泌的免疫球蛋白的独特型结构本身具有自身免疫原性，可被相应的细胞克隆识别而产生抗独特型抗体(anti—idiotypicanti-bodies)，对原先的免疫应答可起负调节作用。同样原理，抗独特型抗体可进一步诱导抗-抗独特型等一系列连锁反应，对免疫应答起“自限”作用。

　　第四节　研究免疫耐受的意义

　　有关免疫耐受的研究，在理论上和医学实践中都具有重要意义。

　　(一)建立或维持免疫耐受及其意义

　　1、免疫耐受的维持

　　(1)免疫耐受的维持机制

　　*耐受原持续存在→持续诱导新生免疫细胞的耐受→维持机体免疫耐受

　　*诱导机体处于免疫功能低下状态

　　(2)免疫耐受的维持的意义：防治排斥反应和自身免疫病

　　(3)建立免疫耐受的方法

　　*口服或静脉注射耐受原→建立全身免疫耐受

　　*给予免疫抑制剂→诱导免疫低下状态→建立免疫耐受

　　(二)终止免疫耐受及其意义

　　1.终止免疫耐受的机制

　　*耐受原被清除→耐受自行终止和消退

　　2.终止免疫耐受的意义：治疗肿瘤和慢性病毒感染。

　　3、终止耐受的途径与方法

　　(1)肿瘤多肽疫苗，增强免疫原性

　　(2)诱导肿瘤细胞表达MHC及B7分子促进T细胞激活

　　(3)细胞因子及其抗体

　　*IFN-HgMHC-II类分子表达增强APC提呈抗原能力增强

　　*抗TGF-b抗体增强机体抗肿瘤效应

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